什么是凍干機(jī)?

什么是凍干機(jī)?它是如何工作的?

凍干機(jī)和冷凍干燥機(jī)是同一種設(shè)備的同義詞。凍干機(jī)執(zhí)行除水過程，通常用于保存易變質(zhì)物料、延長(zhǎng)保質(zhì)期或使物料更方便運(yùn)輸。凍干機(jī)的工作原理是冷凍物料，然后降低壓力并加熱以使物料中的冷凍水升華。

凍干機(jī)的3個(gè)主要階段

凍干機(jī)分為三個(gè)階段，第一個(gè)也是最關(guān)鍵的是冷凍階段。正確的凍干(也稱為冷凍干燥)可以將干燥時(shí)間縮短30%。

凍結(jié)階段

凍干機(jī)使用各種方法來(lái)冷凍產(chǎn)品。冷凍可以在冷凍機(jī)、冷卻浴(殼式冷凍機(jī))或凍干機(jī)的板層上進(jìn)行。凍干機(jī)將物料冷卻到三相點(diǎn)以下，以確保發(fā)生升華而不是熔化。這可以保留物料的物理形態(tài)。

凍干機(jī)最容易冷凍干燥較大的冰晶，這些冰晶可以通過緩慢冷凍或退火產(chǎn)生。然而，對(duì)于生物物料，當(dāng)晶體太大時(shí)，它們可能會(huì)破壞細(xì)胞壁，從而導(dǎo)致不理想的冷凍干燥結(jié)果。為了防止這種情況，冷凍過程要快速進(jìn)行。對(duì)于容易沉淀的物料，可以使用退火。該過程包括快速冷凍，然后升高產(chǎn)品溫度以允許晶體生長(zhǎng)。

一次干燥(升華)階段

凍干機(jī)的第二階段是一次干燥(升華)，在此階段，降低壓力并向物料中加熱以使水升華。凍干機(jī)的真空加速升華。凍干機(jī)的冷冷凝器為水蒸氣提供附著和固化的表面。冷凝器還保護(hù)真空泵免受水蒸氣的影響。在此階段，物料中約 95% 的水被去除。一次干燥可能是一個(gè)緩慢的過程。過多的熱量會(huì)改變物料的結(jié)構(gòu)。

二次干燥(吸附)階段

凍干機(jī)的最后階段是二次干燥(吸附)，在此過程中，離子結(jié)合的水分子被去除。通過將溫度升高到高于一次干燥階段的溫度，物料和水分子之間的鍵被破壞。冷凍干燥的物料保留多孔結(jié)構(gòu)。凍干機(jī)完成其過程后，可以在密封物料之前用惰性氣體打破真空。大多數(shù)物料可以干燥至殘留水分為1-5%。

使用凍干機(jī)時(shí)應(yīng)避免的問題

·產(chǎn)品加熱溫度過高可能會(huì)導(dǎo)致回熔或產(chǎn)品塌陷

·由于過多的蒸汽沖擊冷凝器而導(dǎo)致冷凝器過載。

o 產(chǎn)生過多蒸汽

o 表面積太大

o  冷凝器面積太小

o  冷凍不足

·蒸汽窒息——蒸汽產(chǎn)生的速度快于其通過蒸汽端口(產(chǎn)品室和冷凝器之間的端口)的速度，導(dǎo)致室內(nèi)壓力升高。

重要的凍干機(jī)術(shù)語(yǔ)

非晶態(tài)

多組分混合物，不結(jié)晶，沒有共晶點(diǎn)。它們會(huì)變成“玻璃”。

·沒有共晶點(diǎn)

·對(duì)于非晶態(tài)物料，凍干需要在玻璃化轉(zhuǎn)變溫度以下進(jìn)行

退火

冷凍然后加熱物料以使晶體在冷凍干燥過程中生長(zhǎng)的過程。

回流

來(lái)自真空泵的碳?xì)浠衔镎魵怆x開泵并進(jìn)入冷凝器或干燥室的過程。

結(jié)合水

水以相對(duì)較高的結(jié)合能與產(chǎn)品牢固結(jié)合，產(chǎn)品中的水對(duì)于物料的穩(wěn)定性必不可少。它不參與冷凍過程。

餅

凍干過程中產(chǎn)生的多孔、海綿狀結(jié)構(gòu)物質(zhì);或冷凍干燥過程后剩余的固體內(nèi)容物。

坍塌

產(chǎn)品軟化到無(wú)法再支撐自身結(jié)構(gòu)的程度。這可能因多種原因而成為問題：

· 身體結(jié)構(gòu)喪失

·  干燥不完全

· 溶解度降低

·  大量消融(飛濺)

冷凝器

真空冷凍干燥機(jī)的組件，用于從腔體內(nèi)的氣體中去除溶劑蒸汽(主要是水蒸汽)，以防止它們進(jìn)入真空泵送系統(tǒng)。

關(guān)鍵工藝參數(shù)

關(guān)鍵工藝參數(shù)(例如冷凍速率、一次和二次干燥、壓力)

關(guān)鍵質(zhì)量屬性

關(guān)鍵質(zhì)量屬性(例如水分、穩(wěn)定性)

臨界溫度

在冷凍干燥過程中，產(chǎn)品因回熔或塌陷而質(zhì)量下降之前的最高溫度。

結(jié)晶

該物料冷凍時(shí)會(huì)形成晶體。

·具有一個(gè)或多個(gè)共晶點(diǎn)

·快速冷凍會(huì)產(chǎn)生難以干燥的小晶體

·退火有助于形成更大的晶體

解吸

也稱為二次干燥;該過程包括通過提高產(chǎn)品溫度和降低容器中水蒸氣的分壓來(lái)去除多余的水分(結(jié)合水)。

共晶點(diǎn)或共晶溫度

是產(chǎn)品僅存在于固相的點(diǎn)，代表最低熔化溫度。并非所有產(chǎn)品都有共晶點(diǎn)，也可能有多個(gè)共晶點(diǎn)。

前級(jí)管道

管道安裝在腔室或外部冷凝器和真空泵之間。

自由水

吸附在餅狀物表面的低解吸能水，如果存在于最終餅狀物中，可能會(huì)導(dǎo)致干燥制劑不穩(wěn)定。該水在凍干過程的第二階段被消除。

玻璃態(tài)

該系統(tǒng)沒有明確的相圖，也沒有與從液體到固體或從固體到液體的轉(zhuǎn)變相關(guān)的潛熱。

吸濕性

物質(zhì)通過吸收或吸附從周圍環(huán)境中吸引水分子的能力

泄漏率

測(cè)量單位，其中測(cè)量的介質(zhì)(包含的系統(tǒng))在單位時(shí)間內(nèi)具有定義的衰減。典型用途包括一段時(shí)間內(nèi)真空壓力的損失。

回熔

在主要干燥階段，由于液體的存在而導(dǎo)致特定配方的完全崩塌。

真實(shí)泄漏

真空泄漏通常是由于真空系統(tǒng)滲透而造成的。

升華

也稱為一次干燥;在物料完全冷凍后，降低冷凍干燥機(jī)內(nèi)的壓力，并加熱以啟動(dòng)冰晶的升華，從而去除產(chǎn)品中未結(jié)合的水分。更具體地說，升華是從固態(tài)到氣態(tài)的轉(zhuǎn)變，沒有中間液態(tài)階段。

玻璃化轉(zhuǎn)變溫度

由于間隙中水的流動(dòng)性增加，物料從玻璃態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)橄鹉z態(tài)的溫度區(qū)間。

真空泵

設(shè)計(jì)用于產(chǎn)生驅(qū)動(dòng)凍干或冷凍干燥過程所需的低壓系統(tǒng)的工程設(shè)備。

虛擬泄漏

一種氣體源(如水)，物理上被困在腔室內(nèi)，從被困的氣體袋到腔室本身只有一條很小的、非常低的傳導(dǎo)路徑。

凍干機(jī)清潔驗(yàn)證：為什么要進(jìn)行清潔驗(yàn)證?

制藥行業(yè)中的凍干藥物不能在清潔度上妥協(xié)。凍干機(jī)污染會(huì)導(dǎo)致精力和資源浪費(fèi)，更糟的是，還會(huì)造成健康和安全問題，從而損害公司的聲譽(yù)和客戶信心 。

在凍干機(jī)清潔驗(yàn)證程序中檢測(cè)和量化活性藥物成分( API )、賦形劑和清洗劑的痕量殘留濃度是與制藥凍干藥物生產(chǎn)相關(guān)的最大單項(xiàng)成本之一。

凍干機(jī)清潔驗(yàn)證是一個(gè)非常費(fèi)力的過程，加上生產(chǎn)設(shè)備的閑置時(shí)間，是藥品生產(chǎn)成本中非常昂貴的一部分。

FDA 在《檢查指南》中明確概述了其對(duì)凍干機(jī)清潔驗(yàn)證的期望。為了滿足所列舉的期望，基于最有效、最具成本效益和最實(shí)用的方法，可以有許多不同的清潔驗(yàn)證和/或確認(rèn)方法。

制藥行業(yè)中有 3 種類型的表面：

直接產(chǎn)品接觸：直接接觸制成品(或作為最終產(chǎn)品一部分的子產(chǎn)品)，且極可能轉(zhuǎn)移殘留物和污染物。

間接產(chǎn)品接觸：靠近敞口的產(chǎn)品，并且殘留物和污染物有很小或中等可能性轉(zhuǎn)移到產(chǎn)品中，通常通過載體(操作員、氣流)。

非產(chǎn)品接觸：不直接接觸制成品，也不靠近敞口的產(chǎn)品。不可能轉(zhuǎn)移殘留物和污染物。

1.  風(fēng)險(xiǎn)分析(FMECA)

凍干機(jī)具有間接產(chǎn)品接觸表面(見圖1)：托盤、用于存放待凍干的小瓶(允許其轉(zhuǎn)移和裝載)和板層(設(shè)備的內(nèi)部部分)，用于支撐托盤：

FIGURE 1  圖1

2.一些定義

故障模式：某事物可能出現(xiàn)故障的方式或模式。故障是指任何錯(cuò)誤或缺陷，尤其是影響客戶的錯(cuò)誤或缺陷，可能是潛在的，也可能是實(shí)際的。

潛在故障模式：這是每種可能的故障模式，但故障不一定會(huì)發(fā)生。它通?；卮鹨韵聠栴}：-產(chǎn)品或工藝可能以何種方式發(fā)生故障?-組件如何無(wú)法滿足規(guī)范的要求?

潛在故障原因：可分配給每種故障模式的所有原因。

3. 潛在故障模式分析

潛在故障模式 (N°1) = 先前生產(chǎn)的產(chǎn)品 (A) 中的 API 殘留物灑在托盤上且未經(jīng)有效清理，可能會(huì)間接轉(zhuǎn)移到下一個(gè)要凍干的產(chǎn)品小瓶中 (B)。

潛在故障模式 (Nº2) = 微生物、內(nèi)毒素或清潔劑、之前清潔的殘留產(chǎn)品可以間接轉(zhuǎn)移到下一個(gè)要凍干的產(chǎn)品的小瓶中 (B)。

通過評(píng)估潛在故障模式，我們可以發(fā)現(xiàn)生產(chǎn)的產(chǎn)品中存在以下潛在污染物及其來(lái)源：

潛在故障原因 (N°1) = 空氣中的殘留物從先前的產(chǎn)品轉(zhuǎn)移而來(lái)，由于凍干機(jī)中抽真空，氣流可能會(huì)將表面的殘留物沖走，這些殘留物可能會(huì)飄散在空氣中，而這些空氣中的殘留物可能會(huì)沉積在小瓶中。

潛在故障原因 (N°2) = 由于凍干機(jī)腔體重新加壓導(dǎo)致空氣中的殘留物轉(zhuǎn)移，氣流可能會(huì)將表面的殘留物沖走，這些殘留物可能會(huì)飄散在空氣中，而這些空氣中的殘留物可能會(huì)沉積在小瓶中。

潛在故障原因(N°3) = 由于凍干機(jī)擱架移動(dòng)(小瓶密封階段)而導(dǎo)致的轉(zhuǎn)移，表面底部的殘留物可能會(huì)脫落、掉落并落入小瓶中。

注 1 ：我們可以在此確定，故障模式的相關(guān)性不在于產(chǎn)品 (B) 可以從貨架上拾取產(chǎn)品 (A) 的殘留物，而在于殘留物可以間接轉(zhuǎn)移到下一個(gè)小瓶產(chǎn)品 (B)

注 2 ：正如對(duì)潔凈室的假設(shè)一樣，微生物并不是“自由漂浮”的，它們需要一種運(yùn)輸方式才能到達(dá)產(chǎn)品，這種運(yùn)輸方式就是殘留的空氣傳播顆粒。

4.  潛在故障模式可能性評(píng)估-工程視角

從凍干過程、設(shè)備運(yùn)行和工程來(lái)看，我們可以認(rèn)為這些故障模式發(fā)生的可能性非常低或幾乎不存在，原因是：

4.1). 藥瓶部分密閉，不會(huì)為殘留物和/或污染物進(jìn)入藥瓶提供方便和/或直接的通道。參見圖 2：

FIGURE 2  圖2

4.2)在凍干過程中的高真空階段(圖3)，任何殘留物和污染物在空氣中都可能被拉向抽真空口(蝶閥 - 相機(jī)和冷凝器之間的連接)。同時(shí)，小瓶中的空氣被向上拉出，方向與室內(nèi)空氣相同，從而降低了受污染的空氣進(jìn)入小瓶的可能性。

4.3)在腔室復(fù)壓期間，腔室表面的任何松散殘留物都已經(jīng)隨空氣傳播并通過真空口排出，此外，隨著小瓶被塞住，轉(zhuǎn)移到小瓶中的可能性變得接近于零。

4.4)在藥瓶密封階段(圖3)，架子在移動(dòng)，任何松散的殘留物和/或污染物可能會(huì)在此過程中脫落，但很可能只會(huì)垂直落下，而不會(huì)直接落入部分密閉的小瓶中。

FIGURE 3  圖3

4.5)。由于小瓶破損或破裂而產(chǎn)生的物理玻璃顆粒污染也極不可能通過空氣傳播。這些顆粒和破損的小瓶在腔室卸載時(shí)用手清除、在清洗過程中用水清除。我們還可以確定“目視清潔”標(biāo)準(zhǔn)就足夠了。

潛在故障模式可能性評(píng)估-工藝視角

5.1) 與直接接觸產(chǎn)品表面的設(shè)備相比，其“粘附或頑固”殘留物更難清除，而對(duì)于凍干機(jī)來(lái)說，“松散粘附”的殘留物代表了最差情況，具有諷刺意味的是，這些分子很容易被流水去除。因此，保留上一產(chǎn)品殘留物的可能性幾乎為零。

5.2) 凍干產(chǎn)品通常設(shè)計(jì)為僅用水復(fù)溶以供患者使用。因此，從QbD可知，這些產(chǎn)品殘留物可以在清潔過程中僅用水去除。此外，大多數(shù)具有自動(dòng)CIP(在線清洗)循環(huán)的現(xiàn)代凍干機(jī)僅使用WFI水進(jìn)行操作，而無(wú)需添加任何類型的洗滌劑或清潔溶液。

6.  GMP關(guān)鍵性評(píng)估

對(duì)于本次評(píng)估，我們將建立：

損害的嚴(yán)重程度 (S) = 1 至 5(無(wú)患者損害 - 嚴(yán)重/災(zāi)難性患者損害)

發(fā)生的可能性 (P) = 1 至 5(不太可能發(fā)生 - 經(jīng)常發(fā)生)

關(guān)鍵程度 (CR) = S x P

CR1 = 高關(guān)鍵性 – 建立風(fēng)險(xiǎn)緩解行動(dòng)和關(guān)鍵控制點(diǎn)是必要且重要的。

CR2 = 中關(guān)鍵性 - 根據(jù)獲得的RPN(風(fēng)險(xiǎn)優(yōu)先級(jí)數(shù))、行動(dòng)和關(guān)鍵控制點(diǎn)需求進(jìn)行評(píng)估。

·CR3 = 低關(guān)鍵性 – 無(wú)需采取任何行動(dòng)，風(fēng)險(xiǎn)可接受且可控。

7. 風(fēng)險(xiǎn)優(yōu)先數(shù)(RPN)計(jì)算

對(duì)于本次評(píng)估，我們將建立：

檢測(cè) (D) = 1 至 5(100% 可檢測(cè) - 不可檢測(cè))

風(fēng)險(xiǎn)優(yōu)先級(jí)數(shù)(RPN)= S x P x D

8. 評(píng)估結(jié)論

每種故障模式的GMP關(guān)鍵性都是低(CR3)，因此風(fēng)險(xiǎn)是可控的，不需要采取重大的緩解和控制措施。盡管嚴(yán)重程度(對(duì)于患者而言)非常高，但實(shí)際發(fā)生的可能性卻微不足道(我們已經(jīng)在上文中從工程和制藥的角度證明了這一點(diǎn))。

那么，為什么要對(duì)這類設(shè)備進(jìn)行清潔驗(yàn)證呢?

除了通常的理由...“這是一項(xiàng)監(jiān)管要求”(因?yàn)閏GMP標(biāo)準(zhǔn)和相關(guān)指南強(qiáng)調(diào)了每次裝載前清潔和滅菌凍干機(jī)的重要性，以確保無(wú)菌過程，不受微生物和顆粒污染)，并且根據(jù)上述分析，我們可以提供：

根據(jù)PRN計(jì)算和“檢測(cè)”系統(tǒng)評(píng)估，我們獲得了不同的優(yōu)先級(jí)值，我們必須(根據(jù)我們特定的風(fēng)險(xiǎn)分析SOP)規(guī)劃預(yù)防措施和/或工藝改進(jìn)，以確保檢測(cè)到這些潛在的故障模式和/或?qū)⑵渥钚』?/span>

清潔驗(yàn)證是那些“預(yù)防性”措施之一，因?yàn)槲覀冋J(rèn)為“當(dāng)前控制”措施不夠充分，因?yàn)槌善啡雍唾|(zhì)量控制不具有代表性，沒有使用經(jīng)過驗(yàn)證的技術(shù)“尋找”其他產(chǎn)品的化學(xué)污染痕跡水平。

由于凍干機(jī)的設(shè)計(jì)(被認(rèn)為是無(wú)菌加工的延伸)，操作員必須手動(dòng)干預(yù)裝載、卸載和收集破損的小瓶(增加了微生物污染的可能性)，因此從微生物的角度來(lái)說，清潔驗(yàn)證是相關(guān)的。

我們不僅要重視凍干機(jī)擱板的滅菌，還要重視小瓶裝載托盤的滅菌(通常，該過程在高壓滅菌器中進(jìn)行)。

我們假設(shè)凍干機(jī)存在微生物污染的可能性，因此必須對(duì)其進(jìn)行滅菌;我們還確定微生物不是自由漂浮的，需要通過運(yùn)輸方式(任何種類的顆粒)才能通過空氣傳播有效地污染產(chǎn)品;然后清潔設(shè)備以消除這些顆粒并“驗(yàn)證清潔”似乎是合理的邏輯。

我們必須進(jìn)行FMECA評(píng)估，特別是針對(duì)我們的凍干機(jī)技術(shù)，了解其運(yùn)行方式和自身的工程設(shè)計(jì)，以便充分的評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)。

凍干機(jī)清潔驗(yàn)證限度

這是我多次介紹過的另一個(gè)主題(第一次是在 2000 年蘇黎世的一次技術(shù)會(huì)議上)，但從未演變成正式的清潔備忘錄。凍干機(jī)(冷凍干燥機(jī))的內(nèi)部表面通常被稱為“間接產(chǎn)品接觸表面”。為了清楚起見，我通常將表面分為三類：

直接產(chǎn)品接觸表面 (DPCS)：可能直接接觸成品的表面，通?？梢院侠眍A(yù)期殘留物會(huì)轉(zhuǎn)移到產(chǎn)品上。

間接產(chǎn)品接觸表面 (IPCS)：不直接接觸成品但與敞開的產(chǎn)品非常接近，且殘留物很有可能轉(zhuǎn)移到產(chǎn)品上的表面，通常是通過空氣或操作員等媒介。

非產(chǎn)品接觸表面 (NPCS)：不直接接觸成品且不靠近敞開產(chǎn)品的表面。

請(qǐng)注意這些通常是我使用的分類;其他人可能會(huì)以不同的方式定義它們。還請(qǐng)注意，使用相同的分類，有些人可能會(huì)將某些表面放在不同的分類中。例如，一些公司可能會(huì)將用于緩沖液制備罐視為IPCS，因?yàn)樵摫砻娌恢苯咏佑|含有藥物物質(zhì)的產(chǎn)品。我通常會(huì)將其歸類為DPCS，因?yàn)榫彌_罐中的殘留物會(huì)通過制造的緩沖液清楚地轉(zhuǎn)移到下一個(gè)產(chǎn)品中。但請(qǐng)注意，盡管我們可能對(duì)緩沖罐進(jìn)行不同的分類，但殘留物顯然會(huì)通過制造的緩沖液轉(zhuǎn)移到下一個(gè)產(chǎn)品中。但請(qǐng)注意，盡管我們可能對(duì)緩沖罐進(jìn)行不同的分類，但在如何設(shè)置限度方面，我們通常會(huì)以相同的方式處理它。

有了上述介紹，我們現(xiàn)在來(lái)討論感興趣的問題，第 1 部分是如何為小瓶?jī)龈傻膬龈蓹C(jī)設(shè)置限度。

回到表面的分類，凍干機(jī)的內(nèi)表面通常被視為間接產(chǎn)品接觸表面。也就是說，在凍干過程中，GMP產(chǎn)品(即“良好”或“可銷售”產(chǎn)品)不會(huì)直接與內(nèi)表面接觸。是的，產(chǎn)品可能會(huì)接觸貨架，因?yàn)樵谘b載凍干機(jī)時(shí)，藥瓶翻倒導(dǎo)致產(chǎn)品灑落在貨架上，或者在凍干循環(huán)期間，藥瓶破損導(dǎo)致產(chǎn)品接觸貨架。但是，通過這些機(jī)制接觸貨架的產(chǎn)品不是批準(zhǔn)批次中的一部分。因此，說貨架上的殘留物可以直接接觸成品是不恰當(dāng)?shù)?。需要澄清的是，通過溢出或破損的藥瓶接觸貨架的產(chǎn)品與清潔驗(yàn)證有關(guān)，但它的相關(guān)性不在于產(chǎn)品可以從貨架上拾取殘留物，而在于殘留物可以間接轉(zhuǎn)移到下一個(gè)成品的藥瓶中。

在討論限度之前，讓我們先討論一下清潔的冷凍干燥物表面上的殘留物轉(zhuǎn)移到下一個(gè)成品的方式。最合理的方式是通過空氣轉(zhuǎn)移。當(dāng)冷凍干燥物被抽真空時(shí)，氣流可能會(huì)將表面上的殘留物移走，這些殘留物可能會(huì)飄散在空氣中，而這些飄散在空氣中的殘留物可能會(huì)沉積在小瓶中。第二種機(jī)制是，在冷凍干燥物再加壓過程中，殘留物可能會(huì)飄散在空氣中，并可能沉積在小瓶中。第三種機(jī)制是，在架子移動(dòng)過程中，架子底部的殘留物會(huì)脫落，導(dǎo)致殘留物掉落并可能落入小瓶中。

可以合理地認(rèn)為，雖然這些是可能的機(jī)制，但它們不太可能。原因之一是部分封閉的小瓶不會(huì)為殘留物進(jìn)入小瓶創(chuàng)造一條簡(jiǎn)單的通道。其次，在抽空腔室時(shí)，表面上任何變成空氣的殘留物都可能被拉向抽空口的方向。任何部分封閉的小瓶的開口路徑都可能是一條曲折的路徑。同時(shí)，小瓶中的空氣被向上拉出，從而降低了空氣(包含任何松散的空氣殘留物)進(jìn)入小瓶的可能性。第三，在腔室再加壓期間，腔室表面上的任何松散殘留物都已經(jīng)變成空氣;此外，隨著小瓶被封閉，轉(zhuǎn)移到小瓶中的可能性接近于零。第四，除非架子在抽空過程中移動(dòng)，否則任何脫落的殘留物都可能只會(huì)垂直落下，這不是進(jìn)入部分封閉的小瓶的通道。

就凍干機(jī)而言，另一個(gè)問題是，最有問題的是松散粘附的殘留物。頑固的殘留物不太可能隨空氣傳播。請(qǐng)注意，這與 DPCS 最關(guān)鍵的問題相反。對(duì)于 DPCS 來(lái)說，最令人擔(dān)憂的是那些最頑固的殘留物。具有諷刺意味的是，那些松散粘附的殘留物(在 IPCS 上)只需流水即可輕松去除。與此相關(guān)的另一個(gè)問題是，凍干產(chǎn)品通常僅用水溶解以供患者使用。這表明，清潔前表面上的任何殘留物都可以通過僅用水清潔輕松去除(這也是水通常是凍干機(jī)唯一使用的清潔溶液的原因之一)。

請(qǐng)注意，到目前為止，我們考慮的是成品的殘留物。另一個(gè)令人擔(dān)憂的問題是玻璃殘留物，如果小瓶破裂或破損，可能會(huì)出現(xiàn)這種情況。這里的情況是，可能需要人工干預(yù)才能從貨架上清除玻璃殘留物。此外，玻璃顆粒不太可能以任何方式飄散在空氣中。最后，那些玻璃“納米顆粒”(我不知道在這種情況下是否真的能找到這些顆粒)很可能只需流水即可去除。

好的，現(xiàn)在我們準(zhǔn)備討論設(shè)置限度。請(qǐng)記住，我們討論的是間接產(chǎn)品污染，通常是通過空氣傳播。我們?nèi)绾螌⑶惑w表面的測(cè)量值與小瓶中產(chǎn)品的潛在污染聯(lián)系起來(lái)呢?答案是，這很難做到。原因之一是，如果發(fā)生再污染，腔體中的每個(gè)小瓶不太可能均勻地受到相同程度的污染。與架子中間的小瓶相比，外面的小瓶可能更容易受到污染。換個(gè)角度來(lái)看。我并不是說外面的小瓶容易受到污染;前面的說法是與里面的小瓶相比。在這兩種情況下，大多數(shù)情況下污染的可能性都非常低。

在我 2000 年蘇黎世的演講中，我提出了幾種設(shè)定限度的方案，這些方案基于假設(shè)所有殘留物在腔室表面都會(huì)變成空氣，然后落入部分封閉的小瓶中。例如，一種方案提出了一種情況，即殘留物均勻分散在冷凍干燥腔室內(nèi)，然后假設(shè)每個(gè)小瓶的體積中可能沉積空氣中的殘留物。雖然可以考慮這些方案，但它們通常會(huì)得出這樣的結(jié)論：目視清潔是可以接受的。然而，這些方案中的一些假設(shè)可能并不完全現(xiàn)實(shí)(例如，每個(gè)小瓶都可能受到相同程度的污染)。因此，雖然這些方案可能值得考慮，但通常的做法是通過以下三種方式之一設(shè)定小瓶?jī)龈汕鍧嵉南薅龋?/span>

1.  表面必須看上去清潔。

2.表面必須看起來(lái)干凈，并且拭子樣本必須低于某個(gè)默認(rèn)值，例如 10 ppm TOC。

3.表面必須視覺清潔，并且表面殘留物水平不得超過相鄰 DPCS 上可接受的水平。

第三個(gè)選項(xiàng)的理由是，與DPCS相比，IPCS的風(fēng)險(xiǎn)較低;因此，如果 IPCS 符合相同的標(biāo)準(zhǔn)，風(fēng)險(xiǎn)應(yīng)該是可以接受的。我們應(yīng)該記住，在這種情況下沒有理想的方法來(lái)設(shè)定限度。但我相信這些選項(xiàng)在大多數(shù)情況下都能提供足夠的保護(hù)。

至此，我們介紹了凍干機(jī)的一些基本問題，并就小瓶?jī)龈上薅仍O(shè)定情況進(jìn)行了更多討論。下個(gè)月(第2部分)我們將介紹散裝材料凍干的問題。

Part 2

這是關(guān)于凍干機(jī)(冷凍干燥機(jī))的三部分清潔備忘錄系列的第二部分。上個(gè)月，我們討論了一些一般性問題，但重點(diǎn)是小瓶?jī)龈伞１驹碌闹攸c(diǎn)將放在散裝材料的凍干上，這些材料通常放在托盤上(或托盤內(nèi))。上個(gè)月討論的許多與殘留物從表面轉(zhuǎn)移到成品相關(guān)的問題也適用于此，因此最好在閱讀本清潔備忘錄之前先閱讀那份清潔備忘錄。

散裝托盤凍干和小瓶?jī)龈芍g的主要區(qū)別在于產(chǎn)品是否容易接觸到可能隨空氣傳播的殘留物。記得上個(gè)月我們說過，腔室表面污染的主要途徑之一是松散粘附的表面殘留物隨空氣傳播。因此，根據(jù)托盤的性質(zhì)，風(fēng)險(xiǎn)程度可能不同。

如果將材料(液體或半固體糊狀物)放在敞開的不銹鋼托盤上，則有兩個(gè)問題。一個(gè)是產(chǎn)品可能更容易(與部分封閉的小瓶情況相比)隨空氣傳播。如果產(chǎn)品被掃出凍干室，那么主要問題就是產(chǎn)品的產(chǎn)量。如果將一個(gè)托盤中的產(chǎn)品放在另一個(gè)托盤中的產(chǎn)品上，則不必?fù)?dān)心交叉污染(假設(shè)所有托盤中的產(chǎn)品相同)。但是，如果每個(gè)托盤代表某個(gè)批次，那么批次完整性可能是一個(gè)問題?？赡苡幸恍┓椒梢詫⑦@種情況降到最低，例如使用某種類型的蓋子。然而，這應(yīng)該作為凍干循環(huán)設(shè)計(jì)的一部分。

第二個(gè)擔(dān)憂，也是與清潔驗(yàn)證更相關(guān)的擔(dān)憂，是清潔表面上先前產(chǎn)品的殘留物可能會(huì)飄散在空氣中。在這種情況下，與部分封閉的小瓶情況相比，空氣中的殘留物(來(lái)自凍干表面)沉積在產(chǎn)品上的可能性更高。需要澄清的是，我并不是說可能性很高;我只是說與小瓶?jī)龈上啾?，這種情況下的概率更高。話雖如此，擱板上的殘留物也不太可能飄散在空氣中。為什么?因?yàn)閷?duì)于托盤凍干，與小瓶的總表面積相比，托盤的表面積(與擱板接觸)可能會(huì)更大程度地阻塞擱板表面。

第三個(gè)擔(dān)憂是，如果表面殘留物飄散在空氣中，它們更有可能沉積在被凍干材料的頂部。這意味著，除非有后續(xù)步驟使殘留物在產(chǎn)品總量中均勻分布(例如通過研磨)，否則下一批產(chǎn)品的一小部分可能優(yōu)先含有這些殘留物。從某種意義上說，這與小瓶?jī)龈蓻]有什么不同，在小瓶?jī)龈芍校諝庵械臍埩粑锊粫?huì)均勻地沉積在每個(gè)小瓶中。

不銹鋼托盤的第四個(gè)問題是它們應(yīng)該清洗和重復(fù)使用。因此，托盤的內(nèi)表面是直接與產(chǎn)品接觸的表面。在其他條件相同的情況下，這些托盤代表著更高的交叉污染風(fēng)險(xiǎn)。此外，要意識(shí)到從托盤表面轉(zhuǎn)移到下一個(gè)制造產(chǎn)品的任何污染物可能只會(huì)優(yōu)先污染該托盤中接下來(lái)加工的后續(xù)產(chǎn)品的一部分。

通過使用某些一次性塑料托盤系統(tǒng)(例如 Gore 的 Lyoguard 托盤)，可以避免托盤凍干中的一些問題。使用這些托盤，空氣中的殘留物污染產(chǎn)品的可能性很小。Lyoguard托盤是塑料的，由聚丙烯制成，上表面是膨脹聚四氟乙烯。膨脹聚四氟乙烯可透過空氣和水蒸氣，但不能透過顆?；蚣?xì)菌。這些托盤的一端有一個(gè)螺帽開口，用于添加要凍干的產(chǎn)品。由于托盤代表一個(gè)“封閉”系統(tǒng)(即，對(duì)顆粒和細(xì)菌封閉;顯然必須對(duì)空氣和水蒸氣開放)，因此基本上可以消除托盤內(nèi)產(chǎn)品流出或外部顆粒殘留物進(jìn)入的現(xiàn)象。

由于這種托盤是一次性使用的(一次性的)，因此不必?fù)?dān)心塑料托盤本身會(huì)污染下一個(gè)產(chǎn)品(這些一次性或一次性系統(tǒng)的另一個(gè)優(yōu)點(diǎn)，至少?gòu)那鍧嶒?yàn)證的角度來(lái)看)。

這就引出了為凍干機(jī)清潔過程設(shè)定限度的問題。在這里，我們必須區(qū)分凍干機(jī)的間接產(chǎn)品接觸表面和不銹鋼托盤的直接產(chǎn)品接觸表面。當(dāng)然，對(duì)于不銹鋼托盤，內(nèi)表面應(yīng)視為產(chǎn)品接觸表面，并根據(jù)表面積和“批量大小”進(jìn)行限度?？赡苓€應(yīng)謹(jǐn)慎地增加一個(gè)額外的安全系數(shù)，以處理直接產(chǎn)品接觸表面和間接產(chǎn)品接觸表面殘留物的累積效應(yīng)。

使用 Lyoguard 型托盤時(shí)，情況有所不同。嗯，從托盤本身的角度來(lái)看，情況有所不同，因?yàn)樗鼈兪且淮涡缘?。雖然可能可以提出仍然清潔凍干機(jī)但不進(jìn)行清潔驗(yàn)證的理由，但這可能行不通。雖然可以提出殘留物不會(huì)進(jìn)入一次性托盤的理由，但另一個(gè)可能的問題是托盤外部的殘留物以及在凍干后從托盤中取出產(chǎn)品時(shí)可能對(duì)產(chǎn)品造成的污染。正是出于這個(gè)原因，清潔驗(yàn)證可能仍應(yīng)進(jìn)行，盡管可能只是以目視清潔為標(biāo)準(zhǔn)。

需要記住的是，對(duì)于小瓶或托盤系統(tǒng)，并沒有一個(gè)確定的方法。但是，本清潔備忘錄和上一份清潔備忘錄應(yīng)提供風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中需要考慮的問題。

Part 3

這是凍干機(jī)清潔備忘錄系列的第三部分。到目前為止，我們已經(jīng)討論了一些一般性問題，然后分別詳細(xì)討論了小瓶?jī)龈珊屯斜P凍干。本月，我們將討論進(jìn)行凍干機(jī)清潔驗(yàn)證的監(jiān)管基礎(chǔ)。

如果(在之前的清潔備忘錄中已經(jīng)討論過)凍干室表面污染的可能性很小，為什么每個(gè)人似乎都進(jìn)行了清潔驗(yàn)證?一個(gè)可能的原因是，F(xiàn)DA 1993 年的《注射用藥物凍干檢查指南》草案似乎假定了凍干機(jī)的清潔驗(yàn)證。以下是該文件中的幾條陳述，每條陳述后面都有我的評(píng)論：

“為了最大限度地減少油蒸氣遷移，一些凍干機(jī)在真空泵和腔室之間設(shè)計(jì)了一條曲折的通道。例如，一位制造商在帶有內(nèi)部冷凝器的凍干機(jī)中，在真空泵和腔室之間的管路中安裝了一個(gè)油阱。也可以通過在凍干后對(duì)腔室表面進(jìn)行取樣來(lái)識(shí)別泄漏，以檢查污染物。可以得出結(jié)論，如果在凍干后在腔室表面發(fā)現(xiàn)污染，那么腔室中的劑量單位也可能受到污染。作為驗(yàn)證凍干室清潔的一部分，在清潔之前和之后對(duì)表面進(jìn)行取樣是一種很好的做法。”重點(diǎn)補(bǔ)充

請(qǐng)注意，關(guān)于清潔過程前后取樣的這一陳述的背景與凍干過程本身中的油/液體泄漏有關(guān)(而不是清潔過程后殘留的殘留物)。令人擔(dān)憂的是，如果在抽空階段發(fā)生此類泄漏，這些油/液體可能會(huì)揮發(fā)并污染該周期中生產(chǎn)的產(chǎn)品。請(qǐng)注意，這里關(guān)注的不是顆粒，而是蒸汽。而且，我認(rèn)為蒸汽(與顆粒相比)更有可能進(jìn)入打開的小瓶中。

還請(qǐng)注意，聲明要求在清潔過程之前和之后測(cè)試表面。通常在清潔驗(yàn)證中，清潔前無(wú)需測(cè)試殘留物;可以合理地假設(shè)，在大多數(shù)情況下，表面在生產(chǎn)過程后會(huì)被弄臟。這似乎是 FDA 2001 年第二季度人類藥物 CGMP 說明中固有的內(nèi)容，其中提出了一個(gè)問題：“公司是否必須量化設(shè)備表面的殘留物量以支持清潔程序的驗(yàn)證?”給出的答案是“在驗(yàn)證初始清潔程序時(shí)，公司無(wú)需量化制造產(chǎn)品后和清潔前在驗(yàn)證過程中殘留的化學(xué)污染水平。”為什么冷凍干燥清潔與其他類型的工藝清潔方法不同?我無(wú)法回答 FDA 的邏輯，但根據(jù)所表達(dá)的擔(dān)憂，它確實(shí)似乎是合理的。在冷凍干燥示例中，關(guān)注的不是清潔會(huì)如何影響下一個(gè)產(chǎn)品。相反，關(guān)注的是確定在制造上一個(gè)產(chǎn)品期間可能發(fā)生的問題，這可能會(huì)影響上一個(gè)產(chǎn)品的質(zhì)量。我認(rèn)為這里的邏輯是，這些泄漏的油/液體可以通過后續(xù)的清潔過程充分去除。在這種情況下，如果僅在清潔后檢查表面，可能無(wú)法盡早發(fā)現(xiàn)之前產(chǎn)品受到污染的可能性。還要注意的是，凍干機(jī)驗(yàn)證指南是 20 多年前編寫的，因此凍干機(jī)制造商可能已經(jīng)解決了泄漏問題(但從另一個(gè)角度來(lái)看，F(xiàn)DA清潔驗(yàn)證指南也是在同一年編寫的)。

以下是 FDA 凍干指南的第二條聲明：

“通常，凍干機(jī)應(yīng)在每次循環(huán)后進(jìn)行滅菌，因?yàn)閿R板支撐桿可能會(huì)受到污染。此外，取出小瓶和清潔腔室的物理動(dòng)作可能會(huì)增加污染程度。”

請(qǐng)注意，這里對(duì)滅菌要求的擔(dān)憂是微生物污染。此外，重點(diǎn)似乎是擱板支撐桿。隱含的假設(shè)是微生物污染可能以某種方式進(jìn)入小瓶，無(wú)論是在抽空/排氣循環(huán)期間，還是在擱板移動(dòng)期間，因?yàn)樵谘h(huán)結(jié)束時(shí)瓶塞完全就位在小瓶中。這是否是一個(gè)合理的假設(shè)，我猶豫不決。然而，這似乎是大多數(shù)制藥商的隱含假設(shè)，因?yàn)閮龈汕皇覝缇且环N常見的做法。

FDA 在下一個(gè)聲明中明確了這一假設(shè)：

“顯然，由于存在直接的污染途徑，因此需要在批次之間對(duì)凍干機(jī)腔體進(jìn)行滅菌。”重點(diǎn)強(qiáng)調(diào)

我之前關(guān)于制藥商對(duì)微生物污染的可能性做出同樣隱含假設(shè)的說法可能是錯(cuò)誤的。可能只是基于這第三個(gè)陳述(滅菌需求的“顯而易見性”)，企業(yè)可能會(huì)覺得，當(dāng)做出這樣的明確陳述時(shí)，不值得爭(zhēng)論。

討論凍干腔室滅菌似乎有點(diǎn)偏離主題。但我認(rèn)為并非如此。假設(shè)需要對(duì)凍干腔室進(jìn)行滅菌，顯然會(huì)導(dǎo)致相關(guān)的假設(shè)，即凍干腔室必須清潔(并且必須驗(yàn)證清潔情況)。為什么這么說?很簡(jiǎn)單，如果凍干腔室應(yīng)該在冷凍循環(huán)之間進(jìn)行滅菌，那么原因是微生物可以以某種方式轉(zhuǎn)移到部分封閉的小瓶中。如果確實(shí)發(fā)生這種情況，可以合理地假設(shè)那些污染生物不是“自由漂浮”的微生物，而是包含在某種顆粒中或顆粒上的微生物。這是潔凈室的假設(shè)，沒有理由相信凍干腔室的情況會(huì)有所不同。因此，如果在冷凍循環(huán)期間微生物可以污染小瓶中的產(chǎn)品，則可以合理地假設(shè)顆?？梢晕廴就划a(chǎn)品。此外，這些顆粒可能是清潔后留下的殘留物。如果這看起來(lái)像是合理的邏輯，那么這也許是為什么適合對(duì)凍干機(jī)進(jìn)行清潔驗(yàn)證的最佳解釋。

需要澄清的是，當(dāng)我提到污染小瓶中產(chǎn)品的顆粒時(shí)，我不一定指的是可能使注射產(chǎn)品使用復(fù)雜化的不溶性顆粒。如果清潔后留下的顆粒是前一種產(chǎn)品的殘留物，那么這些殘留物很可能是水溶性的，一旦重新配制后續(xù)產(chǎn)品，它們就會(huì)溶解。

最后澄清一點(diǎn)。有人認(rèn)為，冷凍干燥后留下的任何殘留物都會(huì)在隨后的滅菌過程中降解。雖然這可能是真的，但它并沒有解決“為什么要進(jìn)行清潔驗(yàn)證?”的問題。顯然，我們不想說，無(wú)論留下多少殘留物，都會(huì)通過滅菌過程處理，所以我們不必進(jìn)行清潔驗(yàn)證(也就是說，我們可能會(huì)清潔，但不必驗(yàn)證清潔情況)。我認(rèn)為我們處于這樣的情況：如果我們認(rèn)為需要滅菌，那么我們也應(yīng)該在滅菌周期之前驗(yàn)證清潔情況，這是有道理的。